Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2025 voor het Ontrafelen van Perifere Immuuntolerantie

De Nobel Assemblee van het Karolinska Institutet heeft de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2025 toegekend aan Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell en Shimon Sakaguchi. Zij ontvangen deze prestigieuze erkenning voor hun baanbrekende onthullingen over perifere immuuntolerantie. Dit cruciale biologische mechanisme zorgt ervoor dat het immuunsysteem de eigen weefsels van het lichaam niet aanvalt, wat essentieel is ter voorkoming van auto-immuunziekten.

Historische Context van Immuuntolerantie

Het concept van immuuntolerantie, waarbij het afweersysteem onderscheid maakt tussen schadelijke indringers en lichaamseigen cellen, wordt al meer dan 75 jaar bestudeerd. De fundering werd gelegd door Ray D. Owen in 1945 en later, in de jaren vijftig, door Leslie Brent, Rupert Billingham en Peter Medawar. Hun werk toonde aan dat het immuunsysteem onder specifieke omstandigheden getraind kon worden om vreemde weefsels te accepteren.

Deze vroege inzichten leidden tot de theorie van centrale tolerantie: het idee dat potentieel zelf-reactieve immuuncellen tijdens hun ontwikkeling in de thymus worden geëlimineerd. Voor de ontdekking van deze 'verworven immuuntolerantie' ontvingen Burnet en Medawar in 1960 de Nobelprijs.

Echter, men realiseerde zich dat centrale tolerantie niet volledig was. Sommige zelf-reactieve immuuncellen ontsnapten aan dit eliminatieproces en bleven circuleren in het lichaam, wat het risico op auto-immuunaanvallen met zich meebracht. Het was deze kennislacune die Mary Brunkow, Fred Ramsdell en Shimon Sakaguchi opvulden met hun ontdekkingen over de perifere tolerantie.

De Ontdekking van de Regulerende T-cellen

In 1995, op een moment dat veel wetenschappers dachten dat immuuntolerantie uitsluitend afhing van de centrale eliminatie van schadelijke cellen, deed Shimon Sakaguchi een revolutionaire ontdekking. Hij identificeerde een geheel nieuwe klasse immuuncellen: de regulatoire T-cellen (Tregs). Deze cellen onderdrukken actief de immuunrespons tegen zelf-antigenen en voorkomen zo auto-immuunziekten. Dit onthulde een verfijnd perifeer mechanisme dat de immuunactiviteit buiten de thymus controleert.

Het complementaire onderzoek van Mary Brunkow en Fred Ramsdell in 2001 versterkte dit inzicht. Zij identificeerden de Foxp3-genmutatie bij muizen, wat leidde tot het verlies van de functie van regulatoire T-cellen en ernstige vatbaarheid voor auto-immuunziekten. Ze legden ook het verband tussen de mutatie van het menselijke Foxp3-gen en het zeldzame, maar verwoestende IPEX-syndroom. Later bewees Sakaguchi dat Foxp3 de ontwikkeling van regulatoire T-cellen aanstuurt, waardoor de genetische en cellulaire bevindingen werden samengevoegd tot een compleet beeld van perifere immuuntolerantie.

Waarom Perifere Tolerantie Cruciaal is

Het immuunsysteem is buitengewoon krachtig en beschermt ons dagelijks tegen talloze ziekteverwekkers. Deze kracht moet echter nauwkeurig worden beheerst. Zonder de kritische rem van de perifere immuuntolerantie, voornamelijk gemedieerd door Tregs, zou het lichaam zichzelf aanvallen, wat leidt tot chronische aandoeningen zoals type 1 diabetes, multiple sclerose en reumatoïde artritis. Perifere tolerantie zorgt voor de noodzakelijke immuunbalans.

Bovendien zouden levensreddende medische ingrepen, zoals orgaantransplantaties, zonder dit mechanisme onvermijdelijk leiden tot afstoting. De ontdekkingen van de laureaten hebben niet alleen ons wetenschappelijk begrip verdiept, maar hebben ook therapeutische innovaties gestimuleerd. Dit omvat behandelingen die de regulatoire T-cellen moduleren om kanker te bestrijden, auto-immuunstoornissen te voorkomen en de resultaten van transplantaties te verbeteren. Verschillende therapieën die zich richten op deze routes bevinden zich momenteel in klinische proeven, wat wereldwijd hoop biedt aan patiënten.

Conclusie en Toekomstperspectief

Olle Kämpe, voorzitter van het Nobelcomité, benadrukte de impact: “Het werk van Brunkow, Ramsdell en Sakaguchi is transformationeel. Het heeft de complexe en essentiële mechanismen blootgelegd die het evenwicht van het immuunsysteem handhaven. Hun ontdekkingen zijn fundamenteel voor de moderne immunologie en therapeutische innovatie.”

Door de mechanismen te verhelderen waarmee het immuunsysteem het lichaam beschermt zonder zelfvernietiging, hebben de Nobelprijswinnaars van 2025 de fundamentele biologie en geneeskunde drastisch vooruitgeholpen. Dit biedt uitzicht op verbeterde behandelingen voor auto-immuunziekten, kanker en transplantatiepatiënten, en onderstreept de immense waarde van fundamenteel wetenschappelijk onderzoek voor de menselijke gezondheid.