Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für die Entschlüsselung der Mechanismen der peripheren Immuntoleranz

Die Nobelversammlung am Karolinska Institutet hat den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin des Jahres 2025 an Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell und Shimon Sakaguchi verliehen. Ausgezeichnet wurden sie für ihre bahnbrechenden Entdeckungen zur peripheren Immuntoleranz – einem lebenswichtigen Vorgang, der das Immunsystem davon abhält, körpereigenes Gewebe anzugreifen. Diese Erkenntnisse sind entscheidend für den Schutz vor Autoimmunerkrankungen.

Historischer Hintergrund und der Kontext der Entdeckung

Die Erforschung der Immuntoleranz, also der Fähigkeit des Immunsystems, eigene Zellen zu erkennen und zu verschonen, während es schädliche Eindringlinge bekämpft, reicht über 75 Jahre zurück. Frühe Arbeiten von Ray D. Owen im Jahr 1945 sowie die späteren Forschungen von Leslie Brent, Rupert Billingham und Peter Medawar in den 1950er Jahren schufen die Grundlage. Sie zeigten, dass das Immunsystem unter bestimmten Umständen dazu gebracht werden konnte, fremdes Gewebe zu akzeptieren.

Diese frühen Einsichten führten zur Entwicklung des Konzepts der zentralen Toleranz. Hierbei werden potenziell selbst-reaktive Immunzellen während ihrer Entwicklung im Thymus eliminiert. Für die „Entdeckung der erworbenen Immuntoleranz“ erhielten Burnet und Medawar im Jahr 1960 den Nobelpreis, was diesen fundamentalen Mechanismus würdigte.

Es stellte sich jedoch heraus, dass die zentrale Toleranz unvollständig ist. Ein Teil der selbst-reaktiven Immunzellen entkommt diesem Prozess und zirkuliert weiterhin im Körper, wodurch das Risiko autoimmuner Angriffe entsteht. Genau diese Wissenslücke schlossen Mary Brunkow, Fred Ramsdell und Shimon Sakaguchi mit ihren bahnbrechenden Entdeckungen zur peripheren Toleranz.

Die entscheidenden Durchbrüche

Im Jahr 1995, als viele Wissenschaftler noch davon ausgingen, dass die Immuntoleranz ausschließlich von der zentralen Eliminierung schädlicher Zellen abhing, gelang Shimon Sakaguchi ein wichtiger Fund: Er entdeckte eine neue Klasse von Immunzellen, die regulatorischen T-Zellen (Tregs). Diese Zellen unterdrücken aktiv Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene und verhindern so Autoimmunerkrankungen. Damit enthüllte er einen ausgeklügelten peripheren Mechanismus, der die Immunaktivität außerhalb des Thymus überwacht.

Die komplementären Arbeiten von Mary Brunkow und Fred Ramsdell im Jahr 2001 lieferten weitere entscheidende Beweise. Sie identifizierten bei Mäusen eine Mutation des Foxp3-Gens, die zum Verlust der Funktion der regulatorischen T-Zellen und einer schweren Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen führte. Darüber hinaus stellten sie eine Verbindung zwischen der Mutation des menschlichen Foxp3-Gens und dem seltenen, aber verheerenden IPEX-Syndrom her. Dies bestätigte die unverzichtbare Rolle des Gens bei der Immunregulation.

Sakaguchi konnte später nachweisen, dass Foxp3 die Entwicklung der regulatorischen T-Zellen steuert. Durch diese Erkenntnis wurden die genetischen und zellulären Entdeckungen zusammengeführt und ein umfassendes Verständnis der peripheren Immuntoleranz geschaffen.

Die Bedeutung der peripheren Immuntoleranz für uns alle

Das Immunsystem ist außerordentlich leistungsfähig und schützt uns täglich vor unzähligen Krankheitserregern. Diese Kraft muss jedoch präzise gesteuert werden. Geschieht dies nicht, greift das Immunsystem körpereigenes Gewebe an, was zu chronischen, oft schwächenden Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes, Multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis führt. Die periphere Immuntoleranz, hauptsächlich vermittelt durch regulatorische T-Zellen, fungiert als kritische Bremse dieser Immunaktivität und gewährleistet die Selbsttoleranz sowie das immunologische Gleichgewicht.

Ohne diesen Mechanismus würden gängige, lebensrettende medizinische Eingriffe wie Organtransplantationen unweigerlich zu einer Immunabstoßung führen, und viele chronische Autoimmunerkrankungen wären nicht behandelbar. Die Entdeckungen der Preisträger vertiefen nicht nur das wissenschaftliche Wissen, sondern haben auch therapeutische Innovationen angestoßen. Dazu gehören Behandlungen, die regulatorische T-Zellen modulieren, um Krebs zu bekämpfen, Autoimmunerkrankungen vorzubeugen und die Ergebnisse von Transplantationen zu verbessern. Mehrere Therapien, die auf diese Signalwege abzielen, befinden sich derzeit in klinischen Studien und wecken Hoffnung bei Patienten weltweit.

Olle Kämpe, der Vorsitzende des Nobelkomitees, betonte: „Die Arbeit von Brunkow, Ramsdell und Sakaguchi ist transformativ. Sie hat die komplexen und essenziellen Mechanismen enthüllt, die das Gleichgewicht des Immunsystems aufrechterhalten. Ihre Entdeckungen sind grundlegend für die moderne Immunologie und die therapeutische Innovation.“

Indem sie die Mechanismen beleuchteten, mit denen das Immunsystem den Körper schützt, ohne sich selbst zu zerstören, haben die Nobelpreisträger des Jahres 2025 sowohl die Grundlagenforschung als auch die Medizin dramatisch vorangebracht. Sie bieten damit die Aussicht auf verbesserte Behandlungen für Autoimmunerkrankungen, Krebs und im Bereich der Transplantation. Diese Auszeichnung unterstreicht den tiefgreifenden Wert der Grundlagenforschung bei der Entschlüsselung komplexer biologischer Systeme, die unsere Gesundheit schützen.