Wissenschaftler entschlüsseln 3D-Struktur viraler Proteine in menschlicher DNA und eröffnen neue therapeutische Wege

Forscher des La Jolla Institute for Immunology (LJI) haben die erste dreidimensionale Struktur eines viralen Proteins entschlüsselt, das tief in der menschlichen DNA verborgen ist. Dieses Protein, das HERV-K-Hüllglykoprotein (Env), ist ein Überbleibsel uralter viraler Integrationen und wird mit Krankheiten wie Krebs, Autoimmun- und neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Die in Science Advances veröffentlichte Studie stellt die früheste strukturelle Charakterisierung eines menschlichen endogenen Retrovirus-Env-Proteins dar und ist erst die dritte weltweit entschlüsselte retrovirale Hüllstruktur. Die menschliche DNA enthält etwa 8 % virale DNA von längst ausgestorbenen Retroviren, die oft als „dunkle Materie“ des genetischen Aufbaus bezeichnet wird. Diese viralen Überreste, bekannt als humane endogene Retroviruse (HERVs), bleiben normalerweise stumm, können sich aber unter Krankheitsbedingungen wieder aktivieren.

Das HERV-K-Env-Protein, das die Oberfläche von HERV-K-Retroviren schmückte, manifestiert sich auch auf der Oberfläche bestimmter Tumorzellen und bei Personen mit Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Lupus. Die Forscher deckten eine einzigartige, hohe und schlanke Trimerstruktur des HERV-K-Env-Proteins auf, die sich deutlich von den kürzeren und kompakteren Trimeren von HIV und SIV unterscheidet.

Die Entschlüsselung der Struktur war eine Herausforderung, da virale Hüllproteine von Natur aus instabil sind. Das Team unter der Leitung von Erica Ollmann Saphire nutzte fortschrittliche Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) und führte kleine strukturelle Modifikationen ein, um das Protein in seinem stabilen Vor-Fusions-Zustand einzufrieren. Diese Technik ermöglichte hochauflösende Bilder des Proteins in verschiedenen funktionellen Stadien.

Die entwickelten Antikörper waren nicht nur entscheidend für die Stabilisierung der Proteinstruktur, sondern erwiesen sich auch als nützlich für die Diagnose. Sie konnten HERV-K-Proteine auf Immunzellen von Patienten mit rheumatoider Arthritis und Lupus nachweisen, jedoch nicht bei gesunden Kontrollpersonen. Die Erkenntnisse eröffnen neue Wege für die Diagnose und Behandlung.

Die Fähigkeit, HERV-K-Proteine auf Krebszellen – einschließlich Brust- und Eierstockkrebs – zu identifizieren, macht sie zu einem attraktiven Ziel für Krebsimmuntherapien, die gezielt Tumorzellen angreifen können. Ebenso deutet das Auftreten von HERV-K-Env-Proteinen bei Autoimmunerkrankungen darauf hin, dass sie als diagnostische Marker dienen könnten. Die Forschung legt nahe, dass diese einst als genetische Überbleibsel betrachteten Elemente ein mächtiges Werkzeug im Kampf gegen Krankheiten darstellen könnten.