Una scoperta rivoluzionaria da parte dei ricercatori della LKS Faculty of Medicine dell'Università di Hong Kong (HKUMed) ha svelato un meccanismo inedito attraverso il quale il virus Epstein-Barr (EBV) orchestra la progressione e la metastasi del carcinoma nasofaringeo (NPC).
Questo virus comune, a lungo associato all'NPC – un cancro che colpisce prevalentemente le popolazioni della Cina meridionale – è stato ora dimostrato manipolare l'architettura tridimensionale del genoma umano all'interno delle cellule tumorali, guidando attivamente l'avanzamento del cancro attraverso un meccanismo di "aggancio" precedentemente non riconosciuto. L'EBV, che infetta oltre il 95% degli adulti a livello globale, stabilisce una presenza per tutta la vita, ma per lo più asintomatica. Nonostante la sua ubiquità, il suo ruolo insidioso nell'oncogenesi è rimasto elusivo fino ad ora. L'NPC, una malignità che origina nel rinofaringe, presenta sfide cliniche uniche, soprattutto perché la metastasi è un importante fattore di mortalità. Sebbene gli interventi standard come la radioterapia e la chemioterapia ottengano tassi di sopravvivenza iniziali ragionevolmente alti, i pazienti con NPC metastatico affrontano spesso probabilità di sopravvivenza a cinque anni drasticamente ridotte, talvolta fino al 20-30%.
L'EBV non si integra nel DNA cromosomico dell'ospite, ma mantiene il suo DNA come DNA extracromosomico (ecDNA) fluttuante all'interno del nucleo cellulare. Questo stato consente all'EBV di eludere efficacemente il rilevamento immunitario, continuando a influenzare il comportamento delle cellule ospiti producendo un set limitato di proteine, tra cui la fondamentale EBNA1. Il team di ricerca, guidato dal Professor Dai Wei, ha utilizzato tecnologie genomiche all'avanguardia per illuminare la complessa interazione tra l'ecDNA dell'EBV e il genoma umano all'interno delle cellule NPC. Hanno scoperto un'interazione fisica precisa in cui l'EBV si "aggancia" a regioni specifiche della cromatina umana, riorganizzandone la conformazione tridimensionale. Questa rimodellazione strutturale influisce su elementi regolatori critici – gli interruttori epigenetici – che governano i modelli di espressione genica essenziali per il destino e il comportamento cellulare.
Questo "aggancio" virale dirotta fondamentalmente il macchinario epigenetico all'interno della cellula ospite, riprogrammando efficacemente i percorsi cellulari per favorire la persistenza virale e promuovere processi oncogenici. Questa rimodellazione dinamica dell'architettura della cromatina facilita l'evasione della sorveglianza immunitaria e potenzia il potenziale metastatico delle cellule tumorali, svelando così un meccanismo convincente per il contributo attivo dell'EBV alla progressione del cancro. Per convalidare queste scoperte e esplorarne le implicazioni cliniche, il team ha esaminato campioni tumorali da 177 pazienti NPC recentemente diagnosticati in centri medici a Hong Kong e Guangzhou. Questa estesa analisi di coorte ha permesso l'identificazione di nuovi marcatori genomici – geni umani intimamente regolati attraverso le interazioni della cromatina mediate dall'EBV. Questi geni marcatori fungono da robusti predittori del rischio di metastasi, fornendo una finestra molecolare sull'aggressività della malattia e consentendo la stratificazione dei pazienti in base alla loro probabilità di disseminazione della malattia.
Le attuali terapie per l'NPC, sebbene efficaci in una certa misura, affrontano ostacoli significativi, in particolare la sfida della metastasi e della resistenza al trattamento. La scoperta dell'influenza strutturale dell'EBV apre nuove prospettive terapeutiche prendendo di mira l'interfaccia di aggancio del virus piuttosto che concentrarsi esclusivamente sulle cellule tumorali stesse. Il Professor Dai e i colleghi hanno sperimentato con farmaci epigenetici e il rivoluzionario sistema di editing genetico CRISPR-Cas9 per recidere la connessione virale-ospite genomica. Questi interventi hanno prodotto una marcata riduzione dell'abbondanza di EBV all'interno delle cellule tumorali e hanno rallentato la crescita tumorale, sottolineando la promessa terapeutica dell'interruzione dell'interazione fisica dell'EBV con il genoma.
La ricerca, supportata da finanziamenti istituzionali significativi dal Research Grants Council di Hong Kong, dal Health Bureau e da altri programmi scientifici regionali, rappresenta un balzo in avanti nella comprensione delle interazioni virus-ospite nel cancro. Il Professor Dai sottolinea il potenziale trasformativo di questo lavoro: "L'EBV non è semplicemente un osservatore nell'NPC; è un architetto dinamico della progressione del cancro. La sua capacità di riconfigurare fisicamente il genoma ospite segna una profonda strategia virale che, una volta compresa, può essere sfruttata terapeuticamente per salvare vite umane." L'uso del suo team della tecnologia CRISPR per interrompere l'aggancio virale rappresenta una delle scoperte più promettenti per futuri interventi antitumorali che prendono di mira le interazioni genomiche virali-ospiti.